白癜风早期是什么症状 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6320392.html作者丨热依娜、巴依尔才次克、
周英、朱艳萍
图片丨新生儿热点论坛
该例病人新生儿期发病，特点为有喂养困难、反复有创呼吸机治疗、肌张力异常伴角弓反张样姿势，病情疑难，经多学科会诊，完善检查并送检基因检测，提示可疑AGRN基因变异导致的新生儿先天性肌无力综合征。目前尚无报道新生儿期AGRN基因异常CMS病例，本病例罕见。
病历回顾
病史：
主诉：以“发现喂养困难，肌张力异常，现生后13天”为主诉由外院转入我科G3P1，胎龄39+5w，出生体重g，自然分娩，Apgar评分：7-8-9。
回顾外院病史：生后1d，无明显诱因突然出现呼吸心跳骤停，经积极复苏后有创呼吸机治疗5天后，呼吸稳定，撤机改为单鼻道吸氧。生后一直喂养困难，需要鼻饲喂养，无吸吮反射，肌张力低下。生后3d起，有间断角弓反张样姿势、颈项强直、伴有血氧饱和度下降，床边脑电图检测未见异常。送检串联质谱检测未见异常。脑部影像学（头颅超声及MRI）未见明显异常。因喂养困难，肌张力异常，体重较出生下降g，生后13天由外院转入。
孕母情况：定期产检无特殊，曾有两次不良孕产史（孕早期胚胎停滞，具体原因不详）。
查体
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皮肤颜色正常，毛发正常，外貌无特殊；
反应低下，嗜睡状态，瞳孔等大，对光反射存在；
全身肌张力低下，原始反射引出欠佳；
无觅食、吸吮反射。
入院诊断：
新生儿喂养问题、松软儿、PWS综合症待查。
鉴别诊断：HIE？IVH？中枢系统感染？新生儿败血症？甲状腺功能低下？代谢异常？
检查结果：
复查头颅MRI（蛛网膜下腔出血）、脑电图未见明显异常；
脑脊液（-）；
血培养（-）、炎症因子（-）；
血糖监测正常；
甲状腺功能未见异常；
血气分析未见明显异常。
角弓反张样姿势、颈项强直
入院诊疗经过：
入院后小儿呼吸再次出现异常，吸氧下无诱因出现呼吸心跳骤停，紧急复苏后予以有创呼吸机治疗，呼吸支持情况下仍间断呼吸心跳骤停，复苏后呼吸心率稳定。完善脑脊液检查未见异常，PWS筛查（-），再次送检血串联质谱（-），心肌酶谱检查有早期异常升高，后期逐渐下降。因出现病情反复，予以多学科会诊讨论，初步除外感染性疾病，除外颅内病变，除外代谢病，高度怀疑神经肌肉疾病。反复向家长告知完善基因检测的必要性，家长有多种顾虑（1、父母无异常表现，不愿面对先天发育异常的可能性；2、如有基因诊断明确后，是否能有相应治疗），最终病程第20天同意完善基因检测，送出父亲、母亲、患儿三人标本。
治疗及预后：
呼吸机辅助呼吸，在呼吸情况好转后改为低流量吸氧。予以鼻饲喂养稳定在70-80ml/q3h，体重缓慢增加。等待基因结果期间对症处理，生后30d，转往母婴同室病房护理。生后1个半月，患儿反复呼吸心跳骤停，复苏后好转，家长放弃治疗，患儿死亡。
基因检测结果：
遗传病因学快速高精度筛查：线粒体检测报告未见异常，核基因检测发现与临床表现可能相关的罕见变异，但需进一步明确其相关性。患儿AGRN基因杂合变异，有两个变异分别来自送检者的父亲母亲（均为杂合状态）。
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最终诊断：
先天性肌无力综合症：可疑AGRN基因变异导致。
先天性肌无力是什么？
先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndrome，CMS）：是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜、突触后部分的遗传缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。
主要临床体征：四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。
根据病变部位分类：突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷、肌病综合征。
CMS发病机制：负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。
主要表现为波动性肌肉无力、不耐疲劳，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴幼儿期甚至出现危及生命的呼吸暂停发作。
单纯的CMS一般不伴有先天畸形；糖基化缺陷和肌病综合征会伴有先天发育异常；少数CMS可出现关节挛缩、脊柱侧弯。
国外报道CMS发生率9.2/万；我国尚无数据。
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CMS的主要病理生理机制：
乙酰胆碱生物合成缺陷和囊泡转运和融合缺陷；
胆碱酯酶缺乏症；
乙酰胆碱受体缺陷；
集聚蛋白缺乏；
糖基化障碍；
通道异常；
伴有继发性神经肌肉传导缺陷的肌病；
线粒体功能障碍。
GRN基因编码蛋白多糖，由末端神经分泌到突触间隙中。在突触后膜上，集聚蛋白结合LRP4受体以磷酸化并激活MUSK。因此，集聚蛋白在终板的发育和维持中起着关键作用。
AGRN基因的突变在表型上表现为早发型或晚发型CMS。
婴儿期发病类型的特征是下肢的无力和消瘦。
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该基因编码几种蛋白质中的一种，其中在小鼠研究中发现对神经肌肉接头（NMJ）的发育中作用是关键的。编码的蛋白质含有几种层粘连蛋白G，Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂和表皮生长因子结构域。发生额外的翻译后修饰以添加糖胺聚糖和二硫键。在一个患有先天性肌无力综合征影响肢带肌肉的家庭中，发现了该基因的突变。
文献回顾
1
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AGRN基因中一种新的错义变异;先天性肌无力综合征伴有头部下垂。
TheprobandofTurkishorigin,wasbornwithnormalweightandAPGARscores.
Therewasnodescribedhypoventilationorapneicepisodesduringtheearlypostnatalperiod.
通气不足或呼吸暂停发作。
Hewasabletoholdhishead,situnsupported,standandwalkunsupportedafewstepsby1yearofage,butbeginningatage1,hisparentsnoticedfrequentheaddroppingsandneckweaknessthroughouttheday.
Firstvisittopediatricneurologyclinicat17monthsofagerevealedprominentneckextensormuscleweaknessalongwithmildlimb–girdleweakness.
颈伸肌无力伴有轻度的四肢无力。
2
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一种新的AGRN突变导致仅影响肢带肌肉的先天性肌无力.
Thepatientwasa27-year-oldmanwhohadanapparentlynormalchildhoodandadolescenceexceptfailingtopassthephysicalexaminationofhighjumpandrunning.
At21yearsold,hebegantosufferfromfatigableweaknessoflowerlimbs.
下肢的疲劳无力。
Gradually,hehaddifficultystandingupfromasquatposition,jumping,andrunning.
从蹲姿站立起来。
基因变异位点：
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肌肉活检：
患者的左胫骨前肌的病理结果：
（a）、存在散在的小角纤维（H＆E染色）；（b）、ATP酶染色显示I型纤维（黑色）占优势。
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总结
本病例发生在新生儿期，很罕见。有反复危及生命的呼吸暂停发作，角弓反张姿势，呈现间歇性；镇静剂使用后，未见缓解。角弓反张发作时检测脑电图，未见脑电波异常，未发作时全身肌张力低下。后期发作性表现减少，病情一度缓解，又加重。家人最终姑息治疗，无积极复苏后死亡。AGRN基因回示两处位点变异，目前尚无报道新生儿期AGRN基因异常CMS病例。对照CMS及该患儿病例特点如下：
不足之处：本病例缺少肌电图及肌活检。患儿已经死亡，未能继续随访其他系统表现。
鸣谢
医院新生儿科王来栓主任，给该患儿提供远程会诊意见。
本文作者介绍
作者简介：
朱艳萍，主任医师，副教授，硕士研究生导师，博士，新疆医科大学一附院新生儿科副主任，年-年参加加拿大多伦多Sunnybrook医院Fellow临床培训。
擅长疾病：
新生儿常见病及急危重症的救治，新生儿营养管理。
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